חסר ב-G6PD

חסר ב-G6PD (אנזים גלוקוז 6-פוספט דהידרוגנאז, G6PD deficiency) היא הפרעה גנטית המשפיעה על תאי הדם האדומים, שתפקידם להוביל חמצן מהריאות לרקמות בכל הגוף. אצל אנשים עם ההפרעה, פגם באנזים הנקרא גלוקוז 6-פוספט דהידרוגנאז גורם לתאי דם אדומים להתפרק בטרם עת. הרס זה של כדוריות הדם האדומות נקרא המוליזה.

הבעיה הרפואית השכיחה ביותר הקשורה לחסר באנזים גלוקוז 6-פוספט דהידרוגנאז היא אנמיה המוליטית, המתרחשת כאשר תאי הדם האדומים נהרסים בקצב מהיר יותר מאשר הגוף יכול להחליף אותם. סוג זה של אנמיה מוביל לחיוורון, צהבת, שתן כהה, עייפות, קוצר נשימה ודופק מהיר.

אצל אנשים הסובלים מחסר באנזים גלוקוז 6-פוספט דהידרוגנאז, אנמיה המוליטית נגרמת לרוב על ידי זיהומים חיידקיים או ויראליים או בעקבות שימוש בתרופות מסוימות (כגון מספר סוגי אנטיביוטיקה ותרופות המשמשות לטיפול במלריה).

אנמיה המוליטית יכולה להתרחש גם לאחר אכילת פול או שאיפת אבקה מצמחי פול (תגובה הנקראת פאוואיזם). מחסור בגלוקוז 6-פוספט דהידרוגנאז הוא גם גורם משמעותי לצהבת קלה עד חמורה אצל ילודים, אולם אנשים רבים הסובלים מהפרעה זו לעולם אינם חווים סימנים או תסמינים ואינם מודעים לכך שיש להם את ההפרעה.

במאמר זה נלמד על:

• מה זה G6PD?
• מה הם התסמינים של G6PD
• מהו הגורם העקרי לחוסר ב- G6PD
• כיצד מטפלים בחוסר G6PD?
• מה זה המוליזה חריפה?
• מאילו תרופות עליכם להימנע

מה זה G6PD?

G6PD (גלוקוז 6-פוספט דהידרוגנאז) הוא אנזים (סוג של חלבון) המעורב בעיבוד תקין של סוכרים. כמו כן, האנזים מגן על כדוריות הדם האדומות מהשפעות חומרים מזיקים הנקראים צורוני חמצן פעילים (Reactive oxygen species, נגזרות של רדיקלים חופשיים) שהם תוצר לוואי של תפקודים תאיים תקינים.

תגובות כימיות הכוללות G6PD מייצרות תרכובות שמונעות מאותם צורוני חמצן פעילים להצטבר לרמות רעילות בתוך תאי הדם האדומים ולהזיק להם.

מה זה חסר ב-G6PD?

חסר ב-G6PD הוא מצב תורשתי המתרחש כאשר לגוף אין מספיק מהאנזים G6PD . אנזים זה מסייע לתאי הדם האדומים לפעול כראוי ומחסור בו עלול לגרום לאנמיה המוליטית, מצב בו תאי הדם האדומים מתפרקים מהר יותר מכפי שהם נוצרים.

מהם התסמינים של חסר ב-G6PD?

תסמינים של חסר ב-G6PD הם למעשה תסמיני אנמיה המוליטית והם יכולים לכלול:

• דופק מהיר
• קוצר נשימה
• שתן כהה או צהוב כתום
• חום
• עייפות
• סחרחורת
• חיוורון
• צהבת, או הצהבה של העור ולובן העיניים

אילו גורמים נוספים יש לאנמיה המוליטית?

מלבד חסר ב-G6PD קיימים גורמים נוספים היכולים להוביל להמוליזה חריפה ולאנמיה המוליטית.

גורמים אלו כוללים:

• זיהומים כגון הפטיטיס ויראלית, נגיף אפשטיין בר (EBV), רעלן coli
• גידולים
• הפרעות אוטואימוניות כגון זאבת (SLE)
• טחול מוגדל (ספנלומגליה)
• תופעות לוואי של תרופות (קווינידין, ריפמפין, פרוקאינאמיד, כלורפרומאזין, אינטרפרון אלפא ועוד)
• לוקמיה
• לימפומה
• אנמיה חרמשית
• תלסמיה
• ספרוציטוזיס תורשתית

אחת הצורות החמורות ביותר של אנמיה המוליטית היא הסוג הנגרם כתוצאה מקבלת עירוי תאי דם אדומים מסוג הדם הלא נכון. לכל אדם סוג דם שונה (A, B, AB או O). אם אדם מקבל סוג דם לא תואם, נוגדנים ממערכת החיסון שלו יתקפו את תאי הדם האדומים הזרים. התוצאה היא הרס מהיר במיוחד של תאי הדם האדומים, שיכול להיות קטלני.

מה גורם לחסר ב-G6PD?

חסר ב-G6PD נובע ממוטציות בגן G6PD. גן זה מספק הוראות לייצור האנזים הנקרא באותו שם. אם מוטציות בגן G6PD מפחיתות את כמות האנזים או משנות את מבנהו, האנזים כבר לא יכול למלא את תפקידו המגן. כתוצאה מכך, צורוני חמצן פעילים יכולים להצטבר ולפגוע בתאי הדם האדומים.

גורמים כגון זיהומים, תרופות מסוימות או אכילת פול יכולים להעלות את רמות צורוני החמצן הפעילים ולגרום לתאי דם אדומים להיהרס מהר יותר מאשר הגוף יכול להחליף אותם. הירידה בכמות תאי הדם האדומים גורמת לסימנים ולתסמינים של אנמיה המוליטית.

מה זה המוליזה חריפה?

המוליזה חריפה נגרמת כתוצאה מזיהום, אכילה של פול או חשיפה לתרופות מסוימות. במהלך המוליזה תאי דם אדומים ״מבוגרים״ יותר אצלם החסר באנזים משמעותי יותר עוברים המוליזה תחילה. לעומת זאת, תאי דם אדומים צעירים ורטיקולוציטים (צורה מוקדמת של תאי דם אדומים) הם בעלי רמות גבוהות יותר של פעילות אנזים ומסוגלים לשאת את הנזק החמצוני בלי לעבור המוליזה. מבחינה קלינית, המוליזה חריפה עלולה לגרום לכאבי גב או בטן וצהבת משנית לעלייה ברמות הבילירובין בדם. צהבת, בהינתן תפקודי כבד תקינים, בדרך כלל אינה מתרחשת עד שיותר מ-50% מתאי הדם האדומים עברו המוליזה.

תרופות הגורמות להמוליזה אצל אנשים עם חסר ב-G6PD גורמות לנזק חמצוני לתאי הדם האדומים הגורם להרס שלהם. המוליזה מתרחשת בדרך כלל 24 עד 72 שעות לאחר החשיפה לגורם, עם החלמה תוך ארבעה עד שבעה ימים . תרופות מסוג זה הנלקחות על ידי אישה מיניקה עשויות להיות מועברות בחלב אם ויכולות לגרום להמוליזה חריפה אצל תינוק עם חסר ב-G6PD.

כיצד מסווגים חסר ב-G6PD?

ארגון הבריאות העולמי סיווג את סוגי ה-G6PD השונות לפי מידת המחסור באנזים וחומרת המוליזה, באופן הבא:

דרגה 1 –  מחסור חמור באנזים, המוליזה לא-ספרוציטית כרונית

דרגה 2 –  מחסור חמור באנזים (1-10% פעילות), המוליזה חריפה לסירוגין

דרגה 3 –  מחסור בינוני באנזים (10-60% פעילות), המוליזה חריפה לסירוגין

דרגה 4 –  ללא מחסור באנזים (60-150% פעילות)

דרגה 5  –  פעילות מוגברת של האנזים (>150%)

האם מדובר בהפרעה נרכשת או מולדת?

חסר ב-G6PD היא הפרעה תורשתית מולדת. הגן עובר בתבנית הורשה המקושרת לכרומוזום X. מצב תורשתי עם תבנית הורשה המקושרת לכרומוזום X מתרחש כאשר הגן הפגום שגורם להפרעה ממוקם על כרומוזום X, אחד משני כרומוזומי המין הנמצאים בכל תא. לזכרים יש עותק אחד של כרומוזום X בעוד לנקבות יש שני עותקים של כרומוזום X. היות שכך, גברים נוטים יותר לסבול מתסמיני ההפרעה שכן להם אין כרומוזום X נוסף עם גן תקין שיכול ״לפצות״ על הגן הפגום, בניגוד לנשים. מאפיין נוסף של תבנית הורשה המקושרת  לכרומוזום X הוא שאבות אינם יכולים להעביר גנים פגומים אלו לבניהם, שכן גברים מעבירים כרומוזום X רק לבנותיהם.

אצל נשים, להן יש שני עותקים של כרומוזום X, עותק אחד פגום של הגן G6PD בכל תא יכול להוביל לתכונות חמורות פחות של ההפרעה או לא לגרום לסימנים או תסמינים כלל. עם זאת, לנשים רבות בעלות עותק אחד פגום של הגן הזה יש מאפייני חסר ב-G6PD הדומים לגברים עם ההפרעה מכיוון שכרומוזום X עם העותק התקין של הגן G6PD עבר ״כיבוי״ באמצעות תהליך שנקרא X-inactivation. בתחילת ההתפתחות העוברית אצל נקבות, אחד משני כרומוזומי ה-X עובר ״כיבוי״ לצמיתות בתאים סומטיים (תאים שאינם תאי ביצית וזרע). כיבוי זה מבטיח שלנקבות, בדומה לזכרים, יהיה עותק פעיל אחד בלבד של כרומוזום ה-X בכל תא גוף. בדרך כלל, כיבוי זה מתרחש באופן אקראי, כך שבפועל כל כרומוזום X פעיל בכמחצית מתאי הגוף. עם זאת, מסיבה שאינה ידועה, לעיתים כיבוי כרומוזום X מתרחש באופן שאינו אקראי, וכרומוזום X אחד מבין השניים נותר פעיל ביותר ממחצית התאים. כאשר כיבוי כרומוזום X אינו מתרחשת מתרחש אקראי, זה נקרא ״אי-הפעלה מוטה״.

מחקרים מראים שלנקבות הסובלות מחסר באנזים G6PD הנגרם כתוצאה ממוטציה של הגן G6PD לעיתים קרובות יש אי-הפעלה מוטה, מה שגורם לכיבוי כרומוזום ה-X עם העותק התקין של הגן G6PD ברוב תאי הגוף. אי-הפעלה מוטה של כרומוזום X גורמת לכרומוזום עם הגן G6PD הפגום להתבטא ביותר ממחצית התאים. כתוצאה מכך, לא נוצר מספיק אנזים G6PD תקין, מה שמוביל לאנמיה המוליטית ולסימנים ותסמינים אחרים של חסר ב-G6PD.

כיצד מאבחנים חסר ב-G6PD?

הרופא יכול לאבחן חסר ב-G6PD על ידי ביצוע בדיקת דם פשוטה לבדיקת רמות האנזים G6PD.

בדיקות אבחון אחרות שעשויות להיעשות כוללות ספירת דם מלאה, בדיקת המוגלובין בסרום וספירת רטיקולוציטים. כל הבדיקות הללו נותנות מידע על תאי הדם האדומים בגוף. הן יכולות גם לעזור לרופא לאבחן אנמיה המוליטית. במהלך הפגישה, חשוב לספר לרופא על התזונה ועל כל התרופות שאדם נוטל כרגע. פרטים אלה יכולים לסייע לרופא באבחון.

האבחנה של חסר ב-G6PD מתבצעת על ידי ניתוח ספקטרופוטומטרי כמותי או, בדרך כלל, על ידי בדיקת ניאון מהירה המזהה את התגובה הכימית של המעבר בין שני חומרים בתא: NADP ל-NAPDH. בדיקות המבוססות על תגובת שרשרת פולימראז (PCR) מזהות מוטציות ספציפיות ומשמשות לסקירת אוכלוסייה, מחקרים משפחתיים או אבחון טרום לידתי.

בחולים עם המוליזה חריפה, בדיקת חסר ב-G6PD עשויה להיות שלילית באופן שגוי (false negative) מכיוון שתאי דם אדומים מבוגרים יותר שאצלם החסר באנזים משמעותי יותר עברו המוליזה בעוד לתאי דם אדומים צעירים ולרטיקולוציטים (צורה מוקדמת של תאי דם אדומים) יש פעילות תקינה או כמעט תקינה של האנזים. אצל נשים, האבחון עשוי להיות קשה יותר בגלל תופעת המוזאיקה (פסיפס) של כרומוזום X המוביל לחסר של האנזים בחלק מהתאים, שלא בהכרח יתגלה באופן אמין בבדיקות סקר.

חסר ב-G6PD משתייך לקבוצת האנמיות ההמוליטיות המולדות, ויש לשקול את אבחנתו בילדים עם היסטוריה משפחתית של צהבת, אנמיה, טחול מוגדל ובמיוחד אצל אלה ממוצא ים תיכוני או אפריקאי. חשוב לבצע בדיקות בקרב ילדים ומבוגרים (במיוחד גברים ממוצא אפריקאי, ים תיכוני או אסייתי) עם תגובה המוליטית חריפה הנגרמת כתוצאה מזיהום, חשיפה לתרופות או אכילה של פול.

כיצד מטפלים בחוסר G6PD?

הטיפול בחסר ב-G6PD מורכב מהימנעות מטריגרים הגורמים לתסמינים. אם המצב נגרם על ידי זיהום, אז הזיהום הבסיסי מטופל בהתאם.

כל התרופות הנוכחיות שעשויות להוביל לאנמיה המוליטית (הרס תאי דם אדומים) מופסקות גם הן. במקרים אלה, רוב האנשים יכולים להתאושש מאפיזודה של המוליזה חריפה בכוחות עצמם. עם זאת, לאחר שחסר G6PD התקדם לאנמיה המוליטית, ייתכן שיהיה צורך בטיפול אגרסיבי יותר שעשוי לכלול לעיתים טיפול בחמצן ועירוי דם לחידוש רמות החמצן ותאי הדם האדומים. יהיה על המטופל להישאר בבית החולים בעת קבלת טיפולים אלה, מכיוון שמעקב צמוד אחר אנמיה המוליטית חמורה הוא קריטי להבטחת החלמה מלאה ללא סיבוכים.

מהי התחזית לטווח הארוך לאדם עם חסר ב-G6PD?

לאנשים רבים עם חסר ב-G6PD אין תסמינים ואלו שכן חוו תסמינים לרוב מתאוששים מהם לחלוטין לאחר קבלת הטיפול בגין הטריגר הבסיסי של המצב. עם זאת, חשוב ללמוד כיצד ניתן לנהל את המצב ולמנוע התפתחות תסמינים בעתיד. ניהול חסר ב-G6PD כרוך בהימנעות ממזונות ותרופות שיכולות לעורר את המצב. הפחתת רמות המתח יכולה לסייע גם היא בשליטה על התסמינים. חשוב לבקש מהרופא רשימה מודפסת של תרופות ומזונות שכדאי להימנע מהם.

מאילו תרופות אנשים עם חסר ב-G6PD צריכים להימנע?

בכל פעם שאדם עם חסר ב-G6PD נוטל תרופה כלשהי, בין אם נרשמה על ידי רופא או שמדובר בתרופה ללא מרשם, עליו להודיע לרופא או לרוקח שיש לו חסר ב-G6PD כדי להיות בטוח שהתרופה בטוח עבורו.

תרופות שיש להימנע מהן כוללות:

• דפסון (אבלוסולפון)
• ניטרופורנטוין (מקרודנטין)
• פנזופירידין (סדורל)
• מתילן בלו
• פרימקווין

רצוי גם להימנע משימוש באנטיביוטיקה טרימטופרים סולפמטוקסזול (רפסרים, ספטרין), למרות שאין התווית נגד מוחלטת לשימוש בתרופה זו בקרב אנשים עם חסר ב-G6PD ויש לשקול כל מקרה לגופו.

שאלות ותשובות בנושא

מה הקשר בין חסר ב-G6PD לבין צהבת בילוד?

מהי המוליזה כרונית?

מה הקשר בין חסר ב-G6PD ומלריה?

מהו הגורם השכיח ביותר להמוליזה חריפה אצל אנשים עם חסר ב-G6PD?

אילו גורמים נוספים יש לאנמיה המוליטית?